文献综述 | 阿尔茨海默病血液标志物研究演进：循证视角下由单靶点向多靶点协同检测的跨越

血浆磷酸化tau蛋白217（P-tau217）是目前AD血液标志物领域研究最为充分的指标。Ageing Research Reviews（2026年2月）发表的一篇综述指出，P-tau217诊断AD病理的AUC可达0.96，与脑脊液和PET检测结果高度相关^[1]。该综述进一步指出，血液标志物可在症状出现前15-20年识别AD病理变化，临床前阶段血浆P-tau217年增幅超过8.5%。

在真实世界研究中，P-tau217的表现同样稳健。Nature Medicine（2025年）发表的一项基于全自动平台的大型多中心研究显示，在五个独立队列（涵盖初级与二级保健）中，P-tau217诊断AD病理的AUC高达0.93~0.96^[2]。

五个独立队列中P-tau217诊断AD病理的AUC（0.93–0.96）^[2]

这些数据表明，P-tau217作为AD血液标志物的核心指标，其诊断价值已获得多项高质量研究的支持。

尽管P-tau217单项性能突出，但单一指标仍面临不确定性。P-tau181与P-tau217的双位点互补策略为此提供了依据：P-tau181提供病理风险及筛查信息，P-tau217提供核心病理识别信息，二者联合可交叉验证。当P-tau217采用双阈值策略时，约15%~30%患者落入“灰区”。2026年Giacomucci等研究显示，在P-tau217灰区患者中，加入P-tau181后，77.4%（24/31）得到正确重新分类^[3]。P-tau181可作为P-tau217灰区结果的重要补充，提升临床可解读性。

双截断值（0.214和0.391 pg/mL）下，Core1+与Core1-患者的P-tau217分布，灰色区域为灰区^[3]

此外，P-tau217/Aβ42比值及双截断值策略进一步提升了风险分层的可操作性。发表于Journal of Neurology（2026年5月）的研究采用双截断值策略，将P-tau217/Aβ42比值用于AD风险分层，结果显示：P-tau217/Aβ42比值的AUC为0.894，且将中间风险分类的比例降低至15%以下^[4]。该研究的双截断值方法同时针对90%灵敏度和90%特异性进行优化，为临床提供了一种可操作的诊断流程——低风险患者可排除AD，高风险患者可进入确诊流程，中间风险患者则需进一步检查。

各标志物在低/中/高风险类别的患者比例^[4]

多指标组合的价值在综述层面也得到进一步确认。Ageing Research Reviews的综述指出，多标志物组合策略可将诊断准确率提升至AUC约0.97，较单指标有显著提升^[1]。这提示，在AD血液检测中，多指标联合评估可能比单一指标更能反映疾病的复杂病理过程。

AD血液标志物检测对多指标联检能力提出了明确需求。2026版《阿尔茨海默病血液蛋白标志物及其检测技术专家共识》（以下简称“2026版共识”）在梳理各类检测平台时指出，流式荧光平台支持多标志物同步联检，适合组合筛查场景^[5]。这一特征与AD血液检测从单指标走向多指标联检的趋势高度匹配。

流式荧光平台的核心优势在于多指标同步检测与开放兼容。基于多重微球反应体系，可在一次实验中对Aβ1-42、Aβ1-40、P-tau181、P-tau217等多项AD核心标志物进行定量检测；同时对主流品牌流式细胞仪全面开放，无需额外购置专用设备，降低基层和区域检验中心的落地门槛。

目前，流式平台在AD核心指标检测上的性能已获得多项真实世界数据验证。Frontiers in Aging Neuroscience（2025年）发表的研究显示，流式平台检测P-tau181/Aβ42区分AD与对照的准确率达96.2%（灵敏度95.0%，特异性96.7%），与国际主流方法学表现出良好的一致性^[6]。在核心指标P-tau217的检测上，Science Bulletin发表的多中心队列研究（CLEAR-AD）证实，赛基流式平台检测P-tau217的AUC达到0.901，与单分子免疫（SIMOA）等主流平台（AUC 0.90~0.93）性能相当，是目前唯一无需依赖单分子免疫技术即可达到AUC 0.90水平的国产平台^[7]。

流式荧光平台P-tau181/Aβ42诊断AD vs 对照的诊断性能^[6]

9款试剂的ROC曲线与AUC森林图^[7]

2025年7月，阿尔茨海默病协会发布了首份血液标志物临床实践指南^[8]。指南建立了基于性能的分层推荐：灵敏度≥90%、特异性≥75%的检测可用于分诊，阴性结果可高概率排除AD病理；灵敏度≥90%且特异性≥90%的检测可作为淀粉样蛋白PET或脑脊液检测的替代方案，适用于专科诊疗场景。指南同时指出，目前许多商业化的血液标志物检测未达到上述阈值，尤其是采用单一截断值时，并鼓励临床关注生物标志物组合、比值策略和多阈值检测等新兴范式。

如前所述，2026版共识明确了Aβ1-42、Aβ1-42/Aβ1-40、P-tau181、P-tau231、P-tau217为AD早期筛查首选标志物，优先推荐P-tau217和Aβ1-42/Aβ1-40联合检测。共识还特别强调，混合型AD占比超过50%，高龄人群高发，单一血液标志物容易漏诊误诊，需结合临床和影像进行多维度综合判断。此外，共识建议建立中国人群专属参考区间与诊断临界值，不能直接套用欧美标准；各实验室需自建本地参考区间，不同检测平台结果不可直接互换。

指南和共识的核心信息一致：AD血液标志物的临床价值已获广泛认可，但标准化和规范化应用仍是当前的关键挑战。检测方法的选择、参考区间的建立、报告解读的标准化，都需要结合具体临床场景和实验室条件进行系统规划。

从近期发表的权威文献和指南共识来看，AD血液标志物领域正在经历几个重要转变：从单指标检测向多指标联检演进，从专用平台向开放平台拓展，从科研工具向临床常规应用过渡。P-tau217作为核心指标，其诊断价值已获得充分验证；多指标组合策略在提升诊断效能、减少不确定结果方面展现出明确潜力；不同检测平台各有适用场景，流式荧光在多标志物联检方面具有方法学特征上的适配性。

对于临床和检验同行而言，理解这些趋势有助于在AD血液检测方案的设计和实施中做出更合理的决策。标准化、本地化参考区间的建立，以及检测结果与临床信息的整合解读，是推动AD血液检测从研究走向临床实践的关键环节。